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研究人員揭示效應性T細胞和耗竭性T細胞早期命運決定機制
日期:2019年10月25日 07:48     

  2019年10月9日,E. John Wherry組在Immunity雜志上發表了文章“TCF-1-Centered Transcriptional Network Drives an Effector versus Exhausted CD8 T Cell-Fate Decision”,揭示在小鼠模型中慢性感染和腫瘤發生早期,存在著耗竭性T細胞前體(Tex precursors)和類效應性T細胞(Effector-like T cells, Teff-like)的二元分化機制的相關報道。
  研究者們首先使用了單細胞測序技術,使用模擬分化時間預測(pseudotime prediction)的方案,發現在慢性感染早期,可能存在著兩個細胞分化路徑。其中一條高表達以TCF-1(被Tcf7編碼)及其相關下游基因族,而另一條路徑則高表達Granzymes以及以KLRG1基因族為代表的類效應T細胞基因。隨后,研究者們利用流式細胞分析技術,在蛋白組層面上詳細的鑒定在感染早期KLRG1+CD39+/Tim-3+的亞群確實具有較高的細胞因子和殺傷性分子分泌特征,同時也具有更高的活躍細胞周期的標記物Ki67。另一方面,TCF-1+Ly108+PD-1+的耗竭性T細胞前體亞群的細胞分泌狀態和周期狀態相對靜息,確認了在慢性感染早期確實存在類效應細胞的亞群。
  該項研究首次從分子機制層面上揭示了在慢性感染環境中,效應和耗竭性T細胞的二元分化路徑。同時,該研究系統而精確的解答了轉錄因子TCF-1作為耗竭性T細胞前體細胞/祖細胞中的關鍵轉錄因子,控制T細胞分化與存活的機制。這些發現對于當下的嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CART)治療方案中,是否應該使用更高的促效應T細胞的細胞因子預處理,以及對是否需要在CART設計中引入促細胞活化/生存的因子提供了借鑒。同時,對于判斷免疫檢查點抑制劑阻斷劑造成的效應T細胞效果的持續性,以及是否應該進一步跟進免疫檢查點阻斷劑治療劑量,給予了相應的參考價值。
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