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研究人員發現新型抗胰蛋白酶抗體治療肥大細胞介導的嚴重哮喘
日期:2019年10月25日 07:57     

  2019年10月3日,來自美國基因泰克公司(Genentech, Inc.)Tangsheng Yi、Robert A. Lazarus和Joseph R. Arron團隊在Cell雜志上發表了題為An Allosteric Anti-tryptase Antibody for the Treatment of Mast Cell-Mediated Severe Asthma的長文。研究人員發現在二型免疫反應低的哮喘中胰蛋白酶水平顯著上升。胰蛋白酶水平高的患者對于抗IgE治療效果較差。該團隊開發出一款針對人β-胰蛋白酶的抑制性抗體,能將激活的四聚體胰蛋白酶解離成無活性的單體。此款抗體能夠降低人源化小鼠IgE介導的全身過敏反應以及抑制蛔蟲致敏食蟹猴的氣道胰蛋白酶活性,并且具有良好的藥代動力學。
  為了驗證胰蛋白酶活性水平是否與二型免疫反應相關,研究人員發現在輕度哮喘的患者中,二型免疫反應相關的血清中的嗜酸性粒細胞和血清骨膜素水平與肺泡灌洗液中的胰蛋白酶水平呈正相關。然而在重度哮喘患者中,二者則沒有明顯相關性。肺泡灌洗液中的胰蛋白酶的水平會隨著哮喘疾病的嚴重程度增加而升高。利用全基因組測序技術,研究人員還發現具有活性的胰蛋白酶等位基因的數量與重度哮喘患者存在相關性。進一步的分析也發現,具有活性的胰蛋白酶等位基因的數量與臨床Omalizumab治療效果呈反相關。于是作者接下來致力開發出針對胰蛋白酶的抑制性抗體。研究人員用重組人單體和四聚體βI-胰蛋白酶對小鼠,大鼠和兔進行了免疫,經過篩選后得到了能夠抑制大于90%的βI-胰蛋白酶活性的抗體。同時通過解開抗體的晶體結構來揭示抗體解離胰蛋白酶四聚體結構的機制。
  由于這種抗體是針對人胰蛋白酶,作者利用人肥大細胞移植的NOD.scidIL2rgnullSCF/GM-CSF/IL-3 (NSG-SGM3) 小鼠進行有效性試驗。移植的人肥大細胞表面表達hFcεRI、hKIT (CD117) 和胰蛋白酶。最終發現這種抗體能夠抑制IgE引起的全身過敏反應。利用非人類的靈長類動物進行試驗發現抗胰蛋白酶IgG4具有較慢的系統清除率,半衰期約為15天。抗胰蛋白酶IgG4能夠顯著抑制蛔蟲吸入致敏的食蟹猴的肺部胰蛋白酶和尿組胺代謝產物水平。
  綜上,這款抗體以其良好的藥代動力學和體內抑制胰蛋白酶活性的作用,為臨床治療肥大細胞介導的人重度哮喘提供了堅實的依據。
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