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Cell子刊:高血糖促進胰腺細胞高發致癌KRAS突變
日期:2019年05月09日 09:23     

  KRAS是一種鼠類肉瘤病毒癌基因,負責調控細胞生長的路徑。當KRAS突變時,該基因永久活化,不能產生正常的RAS蛋白,從而使細胞內信號傳導紊亂,細胞增殖失控而癌變。KRAS突變在胰腺癌中極為常見,并被發現與高血糖密切相關。高血糖引起的一系列代謝變化,讓胰腺細胞缺乏合成修復DNA的原料dNTP,導致KRAS突變頻發。相關研究發表在近期的Cell Metabolism上。
  胰腺癌90%以上都帶有KRAS突變,這是促進胰腺癌發生發展的重要事件。此外,胰腺癌跟糖尿病的關系也極為密切,胰腺癌患者中68%都患有糖尿病,相比之下肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結直腸癌的患者中,只有20%左右患有糖尿病。
  研究人員對比了有無糖尿病的胰腺癌患者中未癌變的胰腺組織和小腸組織,發現在糖尿病患者的胰腺組織中,DNA的損傷明顯要多于無糖尿病者,但兩者小腸組織中的DNA損傷數量相似。
  在高脂高糖飲食誘導代謝紊亂的小鼠中,同樣發現了胰腺中DNA損傷的增加,但其它器官中卻不存在這一現象。進一步在高糖、高谷氨酰胺或高脂環境中培養胰腺細胞的試驗顯示,只有高糖條件下,胰腺細胞中的DNA損傷才會增多,而高谷氨酰胺和高脂環境都不會損傷胰腺細胞DNA。因此,正是高糖造成了胰腺細胞中的DNA損傷。由于KRAS致癌突變會讓細胞具有生存優勢,高糖條件下,胰腺細胞中KRAS致癌突變頻率增加的更多。
  進一步試驗發現,高糖條件下,胰腺細胞中活性氧(ROS)水平沒有顯著的變化,而脫氧核苷三磷酸(dNTP)的水平顯著下降了,向培養基中補充dNTP也能減弱高糖誘導的DNA損傷。dNTP正是合成和修復DNA的原料,如果細胞中缺乏dNTP,不只DNA的合成受影響,還會有本來用于合成RNA的NTP摻入DNA中,進而造成基因組不穩定。此外,高糖處理下,胰腺細胞中糖酵解中間物果糖-6-磷酸(F-6-P)的濃度升高了。而F-6-P濃度的升高,促進了乙酰葡糖胺的合成,進而讓細胞中許多蛋白質都被O-乙酰葡糖胺化修飾了。這些被O-乙酰葡糖胺化的蛋白中就包括負責脫氧核苷酸合成的核糖核苷酸還原酶(RNR)。RNR被O-乙酰葡糖胺化修飾后,活性下降,造成細胞中dNTP濃度的下降。
  “當胰腺細胞中有過多的葡萄糖時,就會開始糖基化過程,影響細胞基因的修復。”研究人員總結到,“即使在被診斷為糖尿病之前,當血糖濃度很高時,胰腺細胞也有可能受到這樣的損害。”
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