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科學家研究發現克服CDK46抑制劑耐受治療食管鱗癌
日期:2019年04月04日 16:05     

  2019年3月21日,美國南卡羅來納醫科大學生物化學和分子生物學系研究人員在Nature Communications上在線發表Targeting Glutamine-addiction and Overcoming CDK4/6 Inhibitor Resistance in Human Esophageal Squamous Cell Carcinoma論文。首次揭示了Fbxo4-cyclin D1調節失常可促進食管鱗癌細胞產生谷氨酰胺依賴,此特性可被靶向治療食管鱗癌并能有效克服CDK4/6抑制劑耐受。
  該研究發現Fbxo4失活突變及cyclin D1-CDK4/6活性升高可促進食管鱗癌細胞產生谷氨酰胺依賴。在正常細胞中,Fbxo4-cyclin D1平衡調節可保持下游通路及能量代謝穩定;在腫瘤細胞中,Fbxo4-cyclin D1調節失常通過抑制Rb及激活mTORC1引起能量產生和消耗之間的不平衡,最終導致腫瘤細胞谷氨酰胺攝取增加及依賴其提供能量。利用這一特性,谷氨酰胺酶抑制劑CB-839和二甲雙胍/苯乙雙胍聯合用藥可促使能量代謝失衡,進而誘導腫瘤細胞凋亡并抑制其增殖。此外,本研究亦發現耐受CDK4/6抑制劑Palbociclib的腫瘤細胞存在代謝重調,主要表現為谷氨酰胺攝取增加,谷氨酰胺酶1 (GLS1) 表達升高,最終引起谷氨酰胺依賴;據此,耐受CDK4/6抑制劑的細胞對CB-839和二甲雙胍聯合用藥敏感。
  該項研究結果分別在細胞水平及裸鼠移植瘤模型中得到實驗證實,其重要貢獻在于闡明了Fbxo4-cyclin D1調節失常促進谷氨酰胺依賴的分子機制,為治療食管鱗癌及克服CDK4/6抑制劑耐受提供了生物化學和分子生物學依據。
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